04/03/2014
Farmaci generici e bioequivalenza
Con il termine “generico”si intende un farmaco che contiene lo stesso principio attivo e con la stessa quantità del farmaco innovatore (originator).
Quando una ditta farmaceutica produce un nuovo farmaco (originator), il brevetto su tale farmaco protegge dal punto di vista legale e commerciale la ditta dalla possibilità che altre compagnie lo copino e lomettano in commercio. Una volta scaduto il brevetto, altre ditte possono chiedere l’autorizzazione alla commercializzazione, allo scopo di introdurre sul mercato un prodotto equivalente all’originator. Ciò di solito determina una forte competizione e aduna sostanziale riduzione dei prezzi dei farmaci.
Bioequivalenza
Possono essere considerati bioequivalenti due farmaci se sono equivalenti farmaceutici (stessa quantità dello stesso principio attivo, stessa forma farmaceutica e stessa via di somministrazione) e non presentano fra loro differenze significative nella velocità e nella quantità con cui il principio attivo raggiunge il sito d’azione (biodisponibilità) quando vengono somministrati alla stessa dose molare e nelle stesse condizioni in studi sperimentali appositamente disegnati.
Per stabilire la bioequivalenza vengono valutati alcuni parametri farmacocinetici (area under the concentration time curve, AUC, e maximum plasma concentration, Cmax), il rapporto delle cui medie deve rientrare in un determinato intervallo (80–125%) (1). Il range di 0,80-1,25 giustifica l’errore statistico ed è ritenuto clinicamente non significativo a livello internazionale (2,3).
Il motivo per cui si è accettata questa variabilità, apparentemente molto elevata, dipende dal fatto che la concentrazione ematica, che viene raggiunta dopo la stessa dose di farmaco somministrato per la stessa via, varia entro questo range da persona a persona. Ciò in base a varie componenti sia dell’individuo che assume il farmaco (assorbimento da parte della parete intestinale, metabolismo epatico, volume corporeo, stato di idratazione, ecc) che del farmaco stesso (sito d’azione, ampiezza dell’indice terapeutico, ecc).
Anche se per la maggior parte dei farmaci tale intervallo è stato considerato appropriato, la linea guida in vigore in Europa (CPMP/QWP/EWP/1401/98Rev. 1) raccomanda che per i farmaci con un range terapeutico ristretto (es. tacrolimus) l’intervallo sia ristretto a 90–111%. Infatti, per i farmaci con indice terapeutico ristretto, esiste la possibilità che ci siano differenze clinicamente rilevanti in termini di efficacia e sicurezza tra i due prodotti anche quando si incontrano i criteri convenzionali di bioequivalenza. Inoltre, il dosaggio di solito deve essere individualizzato in base al monitoraggio della concentrazione plasmatica e ci possono essere conseguenze cliniche potenzialmente gravi nel caso di concentrazioni al di fuori della finestra terapeutica.
Se due prodotti hanno un’equivalente biodisponibilità, si ritiene che avranno gli stessi effetti terapeutici. Questo concetto si basa sul presupposto che la concentrazione plasmatica del principio attivo sia direttamente correlata ai suoi effetti clinici. Tuttavia, è anche consigliabile monitorare strettamente i pazienti quando si sostituisce un farmaco branded con un generico o con un altro “di marca”.
Studi di Bioequivalenza
Dal momento che i dati dei trial clinici sulla sicurezza e sull’efficacia del principio attivo sono già disponibili per il farmaco innovatore, per i generici non è necessario condurre questi studi lunghi e costosi. Le autorità regolatorie invece richiedono gli studi di bioequivalenza.
Pertanto, i farmaci generici possono essere registrati in base ai risultati degli studi di bioequivalenza, che seguono procedure ben definite e sono effettuati con caratteristiche ben precise.
Uno studio di bioequivalenza prevede che il farmaco originatore e quello che si vuole dimostrare bioequivalente (test) vengano somministrati alla dose più elevata a due gruppi di volontari sani (di norma 12-36, maschi e femmine, a digiuno o dopo un pasto) in maniera crossover: il gruppo di volontari che ha assunto l’originatore, dopo un prestabilito periodo senza farmaco (wash-out), assumerà la stessa dose del test e l’altro gruppo che ha ricevuto il test assumerà l’originator. A tempi prestabiliti dopo l’assunzione dell’originatore e del test vengono effettuati prelievi di sangue ed in ciascun campione di esso viene valutata la concentrazione.
Si costruiscono in tal modo delle curve che rappresentano la cinetica del farmaco.
Per lo stesso paziente ci saranno quindi due curve (una rappresentativa del comportamento del farmaco originator ed una del farmaco test) e queste due curve saranno abbastanza simili e rappresenteranno la variabilità della stessa dose dello stesso farmaco nello stesso individuo. Ricorrendo alla media dei valori ottenuti da tutti i pazienti verranno costruite altre due curve, quelle rappresentative della cinetica dei due farmaci, originator e test.
Di solito la reale differenza nell’esposizione al principio attivo tra generici ed innovatori è
La Food and Drug Administration ha analizzato i risultati di 2070 studi di bioequivalenza durante il periodo 1996-2007 evidenziando che la differenza media tra prodotti generici ed innovatori era pari a 3,56% per l’AUC e 4,35% per la Cmax (4).
Bisogna tenere conto anche che gli studi di bioequivalenza di solito vengono effettuati in soggetti sani con normale funzionalità renale, epatica e cardiaca e senza farmaci concomitanti. Ciò rappresenta un limite per l’estrapolazione a tutta la popolazione ad esempio ai soggetti trapiantati. Inoltre, il 90% degli studi di bioequivalenza sono effettuati utilizzando una singola dose, che è una situazione lontana da quella della pratica clinica giornaliera.
Bibliografia
1. European Medicines Agency. 2010. Guideline on the Investigation of Bioequivalence. URL: www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/01/WC500070039.pdf
2. Food and Drug Administration. 2001. Guidance for Industry: Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence. URL: www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM070244.pdf
3. BPAC. 2009. What is bioavailability and bioequivalence? Best Practice Journal: Special Edition Generics 4-8. URL: www.bpac.org.nz/magazine/2009/generics/docs/bpjse_generics_2009.pdf
4. Davit BM, et al. Comparing genericand innovator drugs: a review of 12 years of bioequivalence data from the United States Food and Drug Administration. Annals of Pharmacotherapy 2009; 43:1583-1597.
farmaco branded con un generico o con un altro “di marca”.